什么是超說明書用藥？

大多數(shù)藥品說明書中都列出了適應(yīng)癥，但是風(fēng)濕免疫類疾病，病因多樣化、高度異質(zhì)性，幾乎沒有針對(duì)性治療藥物，所以就需要超說明書用藥。

藥品超說明書用藥是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書范圍之內(nèi)的用法，也稱為藥品未注冊(cè)用法，包括給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證、用藥方法或給藥途徑等與藥品說明書不同的用法。

由于藥品說明書編寫于藥品上市前，其更新和完善常滯后于醫(yī)學(xué)研究，導(dǎo)致患者藥物使用的安全性和有效性尚缺乏臨床研究資料，無法滿足臨床治療需求，臨床醫(yī)師可能會(huì)選擇超說明書用藥，使患者獲得當(dāng)前最佳治療，所以，超說明書用藥不可避免。

為什么會(huì)出現(xiàn)超說明書用藥？

超說明書用藥的原因是多方面的，這其中既有客觀原因也存在主觀因素。

首先，臨床醫(yī)學(xué)在探索中不斷發(fā)展，必然導(dǎo)致藥物使用中不斷有新的發(fā)現(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)積累。目前，由于藥品說明書更新慢，僅代表一般的常規(guī)學(xué)術(shù)狀態(tài)，不可能達(dá)到學(xué)術(shù)前沿水平，因此超說明書用藥變得不可避免，這也在某種程度上促進(jìn)了臨床藥物治療學(xué)的發(fā)展。

其次，藥品說明書自身缺陷及其不確定性，也是導(dǎo)致超說明書用藥的原因。

第三，在我國(guó)現(xiàn)有的醫(yī)療水平和用藥狀況下，醫(yī)生缺乏科學(xué)根據(jù)地超說明書用藥導(dǎo)致不合理用藥的情況也大量存在。

超說明書用藥有利有弊

若超說明書用藥是根據(jù)合理的科學(xué)理論、專家意見或臨床對(duì)照試驗(yàn)獲得的，是為了患者的利益，沒有欺騙行為，則超說明書用藥是合理的。

但是，超說明書用藥增加了藥品不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。2005年4月—2008年10月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）共收到38例使用硫酸奎尼丁引起嚴(yán)重不良事件（永久性腎損害、血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥綜合征、血栓性血小板減少性紫癜等，其中２例死亡）的報(bào)告，其中僅有１例為適應(yīng)證用藥，３７例為超藥品說明書用藥。

目前，全球有與藥品超說明書使用相關(guān)立法的國(guó)家共７個(gè)，它們是美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。我國(guó)廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)了《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》，四川省藥學(xué)會(huì)印發(fā)了《四川省藥學(xué)會(huì)超說明書用藥專家共識(shí)（討論稿）》，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)印發(fā)了《超說明書用藥專家共識(shí)》，但由于目前很少有指南幫助區(qū)分有證據(jù)支持的超說明書用藥和無證據(jù)支持的超說明書用藥，因此，很有必要從政策和制度層面對(duì)超說明書用藥進(jìn)行科學(xué)管理，從而保障患者及醫(yī)生的權(quán)益。

風(fēng)濕免疫疾病的超說明書用藥

風(fēng)濕免疫疾病屬于自身免疫疾病，而自身免疫性是其發(fā)生的基礎(chǔ)，疾病包含系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合癥、過敏性紫癜、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

風(fēng)濕免疫科經(jīng)常存在超說明書用藥現(xiàn)象，但大部分的超說明書用藥是利用藥品自身的藥理特性發(fā)揮治療作用，患者有用藥指征，符合詢證醫(yī)學(xué)。

以風(fēng)濕免疫科常用的免疫抑制劑為例，平均超說明書用藥發(fā)生率為20%-30%，絕大多數(shù)為超適應(yīng)證用藥。常見超說明書用藥的藥品為甲氨蝶呤、嗎替麥考酚和硫酸羥氯喹。

以嗎替麥考酚酯片為例，說明書用于接受同種異體腎臟或肝臟移植的患者中預(yù)防器官的排斥反應(yīng)，超說明書主要用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡。嗎替麥考酚酯片是一種新型免疫抑制劑，通過抑制嘌呤代謝過程中鳥嘌呤的形成，最終影響DNA、ＲNA合成，針對(duì)性抑制相關(guān)淋巴細(xì)胞增生。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡實(shí)際上屬于自身免疫介導(dǎo)的彌漫性結(jié)締組織疾病類型之一，國(guó)內(nèi)指南推薦嗎替麥考酚酯用于狼瘡性腎炎，可有效控制狼瘡活動(dòng)，所以也屬于合理用藥。用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡超說明書用藥的還有來氟米特片和環(huán)孢素膠囊。

雷公藤多苷說明書適應(yīng)證為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎病綜合癥、白塞氏三聯(lián)癥、麻風(fēng)反應(yīng)、自身免疫性肝炎等。雷公藤多苷片為中藥雷公藤提取物，其主要成分為雷公藤總甙，有抗炎及抑制細(xì)胞免疫和體液免疫等作用。其超說明書用于天皰瘡的治療，其非特異性的免疫抑制作用，可作為天皰瘡輕、中癥患者的首選藥物或重癥患者的輔助藥物，從而部分替代皮質(zhì)激素、減少激素用量，避免高劑量、長(zhǎng)期激素治療所致的嚴(yán)重副作用。

上述免疫抑制劑超說明書用藥主要是因?yàn)樗幤氛f明書中的相關(guān)信息滯后于醫(yī)學(xué)實(shí)踐，使超說明書用藥在醫(yī)療實(shí)踐中不可避免。

不過，醫(yī)生也有可能存在執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)家亟須出臺(tái)相應(yīng)的法律法規(guī)，促進(jìn)和規(guī)范風(fēng)濕免疫藥物臨床試驗(yàn)，為臨床用藥提供更多的參考依據(jù)。醫(yī)院藥品相關(guān)管理部門也應(yīng)采取相關(guān)措施，確保合理用藥，如成立由臨床醫(yī)師、臨床藥師組成的超說明書用藥專家組，對(duì)臨床出現(xiàn)的超說明書用藥醫(yī)囑進(jìn)行合理性判斷，并對(duì)超說明書用藥患者進(jìn)行隨訪分析，為臨床提供專業(yè)的藥學(xué)支持，并對(duì)超說明書使用進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，保證患者用藥安全。制藥公司應(yīng)積極開展兒童臨床藥物試驗(yàn)，及時(shí)更新藥品說明書相關(guān)內(nèi)容。

超說明書用藥的科學(xué)依據(jù)和管理制度

超說明書用藥是有科學(xué)依據(jù)的。除了有專業(yè)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)、設(shè)施設(shè)備，保證患者醫(yī)療安全外，還有超說明書用藥的管理制度，不僅要經(jīng)過倫理委員會(huì)審查，還要與患者簽訂知情同意書。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過建立超說明書用藥管理制度，規(guī)定臨床科室若有屬于“超說明書用藥”的情況，需向藥學(xué)部門提交《超說明書用藥備案申請(qǐng)表》，并附超說明書用藥方案、風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)急預(yù)案以及超說明書用藥依據(jù)。醫(yī)院藥事管理和藥物治療學(xué)委員會(huì)根據(jù)提供的超說明書用藥依據(jù)和藥學(xué)部的審查論證意見進(jìn)行投票決議。臨床醫(yī)生用藥時(shí)，嚴(yán)格執(zhí)行超說明書用藥管理制度，臨床藥師也要對(duì)其用藥合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期達(dá)到最佳效果。

目前，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的超說明書用藥正在不斷規(guī)范，風(fēng)濕免疫用藥的超說明書用藥情況也在逐步完善。

你關(guān)注過罕見病嗎？

罕見病又稱“孤兒病”，顧名思義是指發(fā)病率很低、很少見的一類疾病。罕見病的界定，全球目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前，全世界已知罕見病7000余種，占人類疾病的10%。整體來講，罕見病并不罕見，全球罕見病患者大約3.5億人，每年新出生的患兒超過20萬人。在美國(guó)，罕見病影響人數(shù)超過3000萬人，中國(guó)預(yù)計(jì)可達(dá)數(shù)千萬人。

罕見病的患病率和發(fā)病率極低，患病人數(shù)少且人群分散。其中80%由基因缺陷導(dǎo)致，具有遺傳性，50%于兒童期發(fā)病，30%于5歲前死亡。常累及人體多器官、多系統(tǒng)，呈慢性、進(jìn)行性耗竭性發(fā)展，多為終身疾患，嚴(yán)重者可危及生命。在我國(guó)，罕見病以先天性畸形、內(nèi)分泌代謝疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病為主。

中國(guó)罕見病的診治現(xiàn)狀

罕見病的知曉率低 這與罕見病患病率和發(fā)病率極低、患病人數(shù)少且人群分散有關(guān)。2018年中國(guó)罕見病調(diào)研報(bào)告顯示，不僅普通民眾對(duì)罕見病了解甚少，醫(yī)務(wù)人員對(duì)罕見病的了解狀況也不樂觀。

罕見病的臨床診斷能力不足 臨床工作中，罕見病就診難，常常難以確診。即便在美國(guó)，每位罕見病患者平均需要7.6年，經(jīng)歷8位醫(yī)生，被誤診過2-3次后才能確診。許多罕見病人被長(zhǎng)期漏診，甚至是誤診，一些罕見病的診斷甚至需要幾代人的努力。大多數(shù)罕見病需要多學(xué)科、跨專業(yè)的臨床專家以及醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專家協(xié)作才能精準(zhǔn)診治。

罕見病治療可及性差 罕見病的治療方案極度缺乏，目前7000多種罕見病中，只有不到5%有藥物治療。因而治療罕見病的藥物又稱“孤兒藥”，大部分費(fèi)用極其高昂，每年治療費(fèi)用少則幾萬，多則幾十、上百萬，加上社會(huì)保障不足，多數(shù)患者及家庭難以承受?；颊呒彝ヒ虿≈仑?、返貧現(xiàn)象嚴(yán)重。

罕見病領(lǐng)域的發(fā)展方向及努力成果

規(guī)范臨床診療，提高醫(yī)生診治水平

比罕見病更加罕見的，是會(huì)看罕見病的醫(yī)生。嚴(yán)重的漏診與誤診常常源自醫(yī)生對(duì)罕見病的認(rèn)知不足，提高醫(yī)生診治水平，是減少罕見病漏診和誤診的重要措施。制定罕見病標(biāo)準(zhǔn)化診療方案(臨床路徑)，可有效提高醫(yī)生的診治水平。

臨床路徑是建立在診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)等規(guī)范性文件基礎(chǔ)上的，然而目前大多數(shù)罕見病缺乏臨床診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)。為了提高罕見病診療水平、促進(jìn)臨床診療規(guī)范化，北京、上海等地醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)積極開展罕見病臨床診療的規(guī)范工作。戈謝病、龐貝病等罕見病的流行病學(xué)及臨床診治規(guī)范研究、《可治性罕見病》規(guī)范性診療意見、《中國(guó)第一批罕見病目錄釋義》等規(guī)范性文件應(yīng)運(yùn)而生。

二代測(cè)序的臨床應(yīng)用改善了臨床診療諸多問題。絕大多數(shù)罕見病由遺傳變異所致，通過適當(dāng)?shù)幕驒z測(cè)方法可以得到病因診斷。在精準(zhǔn)診斷的基礎(chǔ)上，產(chǎn)前診斷及植入前篩查有助于預(yù)防絕大多數(shù)基因缺陷性罕見病。伴隨著基因檢測(cè)技術(shù)的推廣，罕見病的診斷率顯著提高，確診時(shí)間縮短，成本降低。當(dāng)然，對(duì)臨床基因數(shù)據(jù)的深入解讀、病人的治療指導(dǎo)和預(yù)后監(jiān)測(cè)均需進(jìn)一步提高。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)下的基因治療正給罕見病患者帶來希望?；蛑委熤傅氖峭ㄟ^修改基因來治療疾病。具體來說，就是注入、添加一個(gè)健康的基因以替代不能正常發(fā)揮作用的變異基因，永久恢復(fù)蛋白質(zhì)表達(dá)，改善患者癥狀。2012年以后，多種基因治療藥物在美國(guó)、歐盟獲批上市。與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)基因治療的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化也進(jìn)入快車道。

重視罕見病的科學(xué)研究

由于絕大多數(shù)罕見病的發(fā)病機(jī)制、診斷方法和治療手段并不明確，罕見病研究任重道遠(yuǎn)。更由于罕見病病例數(shù)極少，患者分散，跟蹤隨訪不足，采集數(shù)據(jù)困難……罕見病研究面臨巨大挑戰(zhàn)。

面對(duì)嚴(yán)峻形勢(shì)，國(guó)家逐步加大對(duì)罕見病研究的科技投入和研究支持，同時(shí)建立罕見病多組學(xué)整合的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)及多中心臨床生物樣本庫(kù)，以便有效整合臨床診療信息、探索診斷和治療罕見病的精準(zhǔn)手段，同時(shí)為罕見病衛(wèi)生決策提供科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)支撐。

在中國(guó)科學(xué)家和醫(yī)務(wù)工作者的努力下，中國(guó)罕見病科研水平與西方發(fā)達(dá)國(guó)家已持平，某些領(lǐng)域甚至領(lǐng)先于國(guó)際水平。如上海兒童醫(yī)學(xué)中心建立了2000多種罕見遺傳病的基因診斷方法，初步建立了中國(guó)人群罕見遺傳病基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)。2018年7月23日，中國(guó)第一本關(guān)于罕見病的綜合性研究報(bào)告“2018年中國(guó)罕見病研究報(bào)告”出版發(fā)行。2018年10月30日，《基于中國(guó)1500萬余例次住院病例的121種罕見病現(xiàn)況分析》發(fā)表于《中華醫(yī)學(xué)》雜志。這是首篇關(guān)于國(guó)家第一批罕見病目錄大數(shù)據(jù)研究的論文。文章初步探索了第一批罕見病目錄中121種罕見病在全國(guó)三級(jí)甲等醫(yī)院住院人群中的住院例次、種類、省市分布、年齡分布及重復(fù)住院率等，為進(jìn)一步建立全國(guó)范圍內(nèi)罕見病注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支撐。

提高藥物的可及性及社會(huì)保障

罕見病不僅是醫(yī)學(xué)問題，更是社會(huì)問題、公共衛(wèi)生問題，需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)、政府、企業(yè)、患者、新聞媒體等多方面的協(xié)作努力。

近些年，政府對(duì)罕見病診療和保障工作給予了高度關(guān)注，罕見病相關(guān)政策措施也陸續(xù)出臺(tái)。

“國(guó)家罕見病診治與保障專家委員會(huì)”“中國(guó)罕見病聯(lián)盟”相繼成立；121種罕見病納入其中的《第一批罕見病目錄》，開啟了我國(guó)清單制認(rèn)定罕見病的篇章。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局支持罕見病治療藥物研發(fā)；逐步爭(zhēng)取將“孤兒藥”納入醫(yī)保目錄；鼓勵(lì)罕見病用藥進(jìn)口注冊(cè)的通知；出臺(tái)罕見病藥物上市綠色通道政策……

與此同時(shí)，在社會(huì)各界力量的積極參與下，在醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體、罕見病、慈善機(jī)構(gòu)和有社會(huì)責(zé)任感的企業(yè)協(xié)助推動(dòng)下，罕見病的認(rèn)知和救治水平有了巨大的提高。整體而言，我國(guó)對(duì)罕見病治療的可及性已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了較大的進(jìn)步，越來越多的罕見病藥品被引進(jìn)中國(guó)，大部分罕見病用藥也已能夠獲得較好的保障。

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