庚子年，一場抗擊新型冠狀病毒的抗疫戰(zhàn)打響了，為了盡快找到合適的“彈藥”，一時間抗瘧藥、抗流感藥、抗艾滋病藥等“老藥新用”的藥物再次映入眼簾，于此同時“新藥試用”也緊隨而來。河北省藥學會基層藥學教育專委會提示，在關注這些藥物對抗新冠療效的時候，也要回歸本源，了解這些藥物的抗病毒機制和臨床合理使用要點。下面由河北北方學院附屬第一醫(yī)院的藥師帶您分別認識這些抗病毒藥物。

      湯建華

河北北方學院附屬第一醫(yī)院藥學部副主任兼臨床藥理學教研室副主任。碩士研究生，副主任藥師。學術兼職：河北省藥學會理事、河北省藥師協(xié)會理事、張家口市藥學會副秘書長、張家口市抗癌協(xié)會常務理事、河北省醫(yī)學會臨床藥學分會委員、河北省藥學會基層藥學教育專委會副主任委員、河北省預防醫(yī)學會合理用藥專委會常務委員、河北省藥理學會治療藥物監(jiān)測專委會常務委員。

學術成就：
《中國醫(yī)院藥學雜志》和《中國循證醫(yī)學雜志》的審稿專家。2018年張家口市最美科技工作者；2018年河北省最美執(zhí)業(yè)藥師；2019年全國科技活動周“先進個人”稱號。在國家級核心期刊發(fā)表論文40余篇，SCI雜志6篇。近五年獲河北省科技進步三等獎1項；河北省醫(yī)學科技進步二等獎1項；張家口市科技進步獎數(shù)項。

病毒感染疾病和抗病毒藥物簡介

病毒感染相關疾病
病毒感染是目前世界上最主要的傳染性疾病，占傳染性疾病病種的四分之三以上，按感染的病毒類型分為DNA病毒引起的疾病和RNA病毒引起的疾病。當前肺炎疫情就是由新型冠狀病毒感染引起的。冠狀病毒是一個大型病毒家族，已知可引起感冒以及中東呼吸綜合征（MERS）和嚴重急性呼吸綜合征（SARS）等較嚴重疾病。新型冠狀病毒是以前從未在人體中發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒新毒株。

抗病毒藥物的研究現(xiàn)狀
抗病毒藥物的發(fā)展遠沒有抗細菌、抗真菌以及抗寄生蟲藥物快，目前還沒有真正能完全治愈病毒感染疾病的藥物。現(xiàn)有抗病毒藥物的作用主要在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系統(tǒng)抵御病毒侵襲，修復破壞的組織，或者緩和病情使之不出現(xiàn)臨床癥狀。抗病毒藥物的研究重點僅限于針對流感病毒、HIV、皰疹病毒、肝炎病毒和呼吸道病毒等少數(shù)幾種病毒。

抗病毒藥物作用的主要機制
一、阻止病毒吸附細胞。
二、抑制病毒基因組的釋放。
三、抑制病毒基因組核酸復制。
四、抑制病毒基因組轉錄、翻譯。
五、抑制病毒裝配、成熟與釋放。

抗病毒藥物的合理使用

α-干擾素（inteferon，IFN-α）

用法用量：
常規(guī)劑型有：聚乙二醇干擾素α-2a、重組人干擾素α1b、重組人干擾素α2b、重組人干擾素α2a、聚乙二醇干擾素α2b等。《新型冠狀肺炎診療指南》（試行第六版）和《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預防專家共識（第一版）》均推薦成人和兒童霧化吸入。

抗病毒機制：
Ⅰ型干擾素（如IFN-α, IFN-β）是典型的廣譜候選抗病毒藥物，特別是由于它們對所有的病毒感染均具有快速誘導抗病毒蛋白的作用，不僅對病毒復制周期的不同階段具有抑制作用，還能夠激活免疫細胞清除病毒的作用。

合理使用要點：
干擾素是對抗病毒的特效藥，但也有一定的副作用，治療必須強調個體化，結合患者年齡、性別，劑量和療程要因人而異。1、目前我國尚無霧化吸入用IFNα制劑的藥品，故干擾素的霧化吸入給藥屬于超說明書用藥，應納入國家相關“超說明書用藥”，并遵循“超說明書用藥”的原則和有關指南或共識而實施。
2、相較于皮下、肌肉注射等給藥途徑，霧化吸入給藥的不良反應發(fā)生率更低，但仍需注意IFNα禁用于嚴重肝腎功能不全、癲癇及中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、合并有心絞痛、心肌梗塞病等嚴重心血管病史者以及對干擾素制品成分過敏的患者。
3、部分IFNα制劑的輔料含間-甲苯酚等防腐劑，可能會造成呼吸道黏膜的損害，并不適用于霧化吸入。
4、IFNα為基因重組蛋白，對熱不穩(wěn)定，不建議采用超聲霧化，推薦采用噴射式霧化器。

HIV蛋白酶抑制劑：洛匹那韋/利托那韋

用法用量：
常用劑型有：洛匹那韋/利托那韋片和洛匹那韋/利托那韋口服液（洛匹那韋/利托那韋=4:1）《新型冠狀肺炎指南》（試行第六版）推薦成人劑量：200mg/50mg/粒，每次2粒，每日2次，療程不超過10天。

抗病毒機制：
洛匹那韋/利托那韋是一個復方制劑，含有洛匹那韋和利托那韋，二者都是蛋白酶抑制劑，洛匹那韋可與HIV蛋白酶催化部位結合，干擾病毒的裝配過程，因此作為抗病毒藥使用。而低劑量的利托那韋還可以通過抑制肝臟代謝，從而提高洛匹那韋的血藥濃度。正是因為這個原因，洛匹那韋通常和小劑量利托那韋聯(lián)合使用，用來治療HIV感染。

合理使用要點：
1、需要關注的藥物相互作用：禁止聯(lián)用的藥物有：鎮(zhèn)靜催眠藥（如三唑侖、咪達唑侖）；抗心律失常藥（胺碘酮）；抗凝藥（利伐沙班）；PDE5（西地那非）；HMG-CoA 還原酶抑制劑（洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀）；抗菌藥（甲硝唑以防雙硫侖樣反應）；β2受體激動劑（沙美特羅）。不推薦聯(lián)用的藥物有：延長Q-T間期的藥（阿奇霉素、氟喹諾酮以防心律失常）；抗真菌藥（伏立康唑以防藥效減弱）。
2、特殊人群使用方法。
兒童：參考HIV治療，最小適用年齡為6個月。妊娠期婦女：妊娠藥物分級為C級。每次洛匹那韋400mg/利托那韋100mg，一日2次，且產(chǎn)后無需劑量調整，禁止使用口服液。哺乳期婦女：服藥期間需暫停母乳喂養(yǎng)。老年人：無相關證據(jù)文獻。肝功能不全：依據(jù)Child-Pugh對肝功能的分級，A級使用常規(guī)劑量，B級使用時須謹慎，缺乏相關推薦證據(jù)，C級禁用。腎功能不全：因本藥經(jīng)腎臟的清除率極低（＜10%），故可按照常規(guī)劑量治療。由于該藥血漿蛋白結合率高（98-99%），故不太可能被血液透析或腹膜透析清除。

抗流感藥物

神經(jīng)氨酸酶抑制劑
神經(jīng)氨酸酶（NA）抑制劑是近年來開發(fā)的一類抗流感病毒藥物，具有對各亞型流感病毒廣譜的有效性、低耐藥性、良好的患者耐受性等優(yōu)點，成為當前抗流感最主要的一類藥物，包括帕拉米韋、奧司他韋和扎那米韋。

用法用量：
常用藥物有：奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋。用法用量：成人和兒童使用量上區(qū)別重大，須按照嚴格按藥品說明書或者遵醫(yī)囑，切忌擅自服用。

抗病毒機制：
神經(jīng)氨酸酶（NA）抑制劑通過黏附于新形成病毒微粒的NA表面上的糖蛋白，阻止宿主細胞釋放新的病毒。

合理使用要點：
奧司他韋不良反應主要是胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐等。這些不良事件一般只出現(xiàn)一次，繼續(xù)服藥也可以緩解，大多情況下不會導致停止治療。扎那米韋無口服制劑，必須吸入給藥或經(jīng)鼻腔給藥。不良反應較少，主要為鼻部癥狀，偶可引起支氣管痙攣和過敏反應，對有支氣管哮喘等基礎病患兒慎用。帕拉米韋不良反應為中性粒細胞計數(shù)降低、腹瀉和嘔吐。

M2離子通道阻滯劑
金剛烷胺，金剛乙胺等M2離子通道抑制劑常見用于初始感染或聚集性甲型流感，但不能用于由病毒復制引起的乙型流感。然而，由于病毒會對這類藥物迅速產(chǎn)生耐藥性，故2005年季節(jié)性流感過后，美國已不推薦M2離子通道抑制劑用于治療或化學預防流感。我國食藥監(jiān)局也于2012年對含鹽酸金剛烷胺的OTC說明書進行了修訂。明確新生兒和1歲以下的嬰兒禁用如氨金黃敏顆粒、小兒氨酚烷胺顆粒等含鹽酸金剛烷胺的藥物。對于氨酚烷胺那敏膠囊也修訂為5歲以下兒童不推薦使用。
血凝酶抑制劑--阿比多爾和法匹拉韋

用法用量：
常用藥物有：阿比多爾（片、膠囊、顆粒）和法匹拉韋片。用法用量上，阿比多爾：成人一次0.2g，一日3次，服用5日；在俄聯(lián)邦，阿比朵爾可用于2歲以上兒童的流感治療。我國尚無相關兒童臨床研究數(shù)據(jù)。《新型冠狀肺炎診療指南》（試行第六版）推薦成人劑量：200mg，一日3次，療程不超過10天。法匹拉韋片：第1天給藥2次，每次1600mg；第2-5天，一日2次，每次600mg。該藥非國家衛(wèi)健委推薦的藥品，需要患者知情同意。

抗病毒機制：
阿比多爾屬血凝素酶抑制劑。血凝素酶是流感病毒表面的一種蛋白酶，與人體細胞上的唾液酸受體結合，隨后經(jīng)內吞作用進入細胞內。阿比多爾可抑制血凝素酶，阻止流感病毒感染人體細胞。另外，阿比多爾還可以誘導內源性干擾素生成，發(fā)揮廣譜抗病毒作用。
法匹拉韋口服吸收后轉化為具有生物活性的法匹拉韋的核苷三磷酸化物，結構與嘌呤相似，能與嘌呤競爭病毒RNA聚合酶，阻止病毒核酸復制；法匹拉韋的核苷三磷酸化物還可插入到病毒RNA鏈，誘發(fā)病毒的致命性突變。因此，從機制上講，法匹拉韋對各種RNA病毒都具有潛在的抗病毒作用。

合理使用要點：
阿比多爾在俄羅斯和我國應用多年來，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關的嚴重不良事件的報道，但在國內尚無兒童用藥研究數(shù)據(jù)。不良事件發(fā)生率約為6.2%，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭昏和血清轉氨酶增高。
法匹拉韋2014年才在日本上市，國內剛剛批準上市不良反應數(shù)據(jù)不完善，孕婦、未成年用藥數(shù)據(jù)不足。主要不良反應有尿酸升高、腹瀉、中性粒細胞減少、轉氨酶升高等。

磷酸氯喹

用法用量：
《關于調整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》磷酸氯喹用于新冠肺炎治療適用于18歲～65歲成人。體重50kg以上者每次500mg、每日2次，療程7天；體重50kg及以下者第1、2天每次500mg、每日2次，第3～7天每次500mg、每日1次，療程7天。

抗病毒機制：
磷酸氯喹可以抑制多種病毒的感染和復制，體外實驗顯示可以在低濃度時抑制新冠病毒。另外它也可以治療自身免疫疾病，調節(jié)免疫應答，抑制炎癥反應。這樣看來磷酸氯喹似乎是兩種治療機制的完美結合，在抑制免疫反應的同時也抑制病毒復制，避免了很多免疫抑制劑可能引起病毒復制的風險。

合理使用要點：
使用磷酸氯喹治療新冠肺炎的患者，用藥前必須心電圖檢查正常，禁止同時使用喹諾酮類、大環(huán)內酯類抗生素及其他可能導致QT間期延長的藥物。同時，保證患者體內電解質水平（鉀、鈉、氯）和血糖、肝腎功能正常；應當注意與其他藥物的相互作用，不建議同時應用包括磷酸氯喹在內的3種及以上抗病毒藥物；密切關注用藥后的不良反應，出現(xiàn)不可耐受的毒副作用時應當停止使用；嚴格按照《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》要求，做好不良反應監(jiān)測和報告工作，切實保證用藥安全。

瑞德西韋

瑞德西韋，在動物模型中證明了對MERS和SARS病毒的活性，有限的臨床前數(shù)據(jù)表明，可能對新型冠狀病毒具有潛在的活性。當前，瑞德西韋已在中國就新型冠狀病毒感染者中開展III期臨床試驗。

巴洛沙韋

巴洛沙韋，屬第三代抗流感藥物，具有全新的抗流感作用機制，旨在對抗A型和B型流感病毒，包括奧司他韋耐藥流感株和禽流感株（H7N9，H5N1）。研究表明該新藥用來治療12歲以上、流感癥狀持續(xù)時間不超過48小時的急性流感患者時，只需口服一次就能見效。該藥物可以在病毒剛進入細胞就阻斷病毒的增殖，將病毒“扼殺在搖籃中”，因此可以快速治愈流感。

雖然目前已完成多種冠狀病毒的分離、結構解析,但至今仍沒有對抗新型冠狀病毒德特效藥物。未來針對新型冠狀病毒抗感染藥物的研發(fā)應該在進一步認識病毒入侵人體、體內復制和釋放過程的機制，精準靶向病毒本身，還要關注病毒感染后導致的急性呼吸窘迫綜合征。短時間緊急的藥物研發(fā)可以采用“老藥新用”的策略，但要密切關注各類抗病毒藥物的合理使用要點，關注藥品的合理用法用量以及可能產(chǎn)生的不良反應。

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